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Científicos de Harvard utilizan con éxito acupuntura para aplacar la tormenta de citoquinas en ratones

lunes, agosto 17th, 2020

Estos experimentos representan un paso fundamental hacia la definición de los mecanismos neuroanatómicos subyacentes a la acupuntura y ofrecen una hoja de ruta para aprovechar el enfoque para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Madrid, 17 de agosto (Europa Press).- Un equipo de investigadores dirigido por neurocientíficos de la Escuela de Medicina de Harvard ha utilizado con éxito la acupuntura para aplacar la tormenta de citoquinas en ratones con inflamación sistémica, según publican en la revista Neuron. La electroacupuntura activó diferentes vías de señalización que desencadenaron una respuesta proinflamatoria o antiinflamatoria en animales con inflamación sistémica inducida por bacterias.

Además, el equipo encontró que tres factores determinaban cómo la acupuntura afectaba la respuesta: lugar, intensidad y momento del tratamiento. En qué lugar del cuerpo se produjo la estimulación, lo fuerte que fue y cuándo se administró la estimulación, se produjeron efectos drásticamente diferentes sobre los marcadores inflamatorios y la supervivencia.

Estos experimentos representan un paso fundamental hacia la definición de los mecanismos neuroanatómicos subyacentes a la acupuntura y ofrecen una hoja de ruta para aprovechar el enfoque para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Los científicos advierten, sin embargo, de que antes de cualquier uso terapéutico, las observaciones deben confirmarse en investigaciones posteriores, tanto en animales como en humanos, y los parámetros óptimos para la estimulación con acupuntura deben definirse cuidadosamente.

“Nuestros hallazgos representan un paso importante en los esfuerzos en curso no sólo para comprender la neuroanatomía de la acupuntura, sino también para identificar formas de incorporarla al arsenal de tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluida la sepsis”, explica el investigador principal del estudio, Qiufu Ma, profesor de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador en el Instituto de Cáncer de Dana-Farber.

En el estudio, la estimulación de la acupuntura influyó en la forma en que los animales se enfrentaron a la tormenta de citoquinas: la liberación rápida de grandes cantidades de citocinas, moléculas que alimentan la inflamación.

El fenómeno ha ganado la atención generalizada como una complicación de la COVID-19 grave, pero esta reacción inmune puede ocurrir en el contexto de cualquier infección y los médicos la conocen desde hace mucho tiempo como un signo distintivo de la sepsis, una enfermedad inflamatoria en respuesta a la infección que daña los órganos y a menudo es fatal. Se estima que la sepsis afecta a 30 millones de personas en todo el mundo cada año.

La acupuntura, arraigada en la medicina tradicional china, se ha integrado recientemente en la medicina occidental, especialmente para el tratamiento del dolor crónico y los trastornos gastrointestinales. La estimulación mecánica de ciertos puntos en la superficie del cuerpo, supuestamente desencadena la señalización nerviosa y afecta de forma remota la función de los órganos internos correspondientes a puntos de acupuntura específicos.

Pero los mecanismos básicos de esta técnica no se han dilucidado por completo, señalan los autores. Por ello consideran su estudio como un paso importante en el mapeo de la neuroanatomía de la acupuntura.

En el estudio actual, los investigadores utilizaron la electroacupuntura, una versión moderna del enfoque manual tradicional que implica la inserción de agujas ultrafinas justo debajo de la piel en varias áreas del cuerpo. En lugar de agujas, utiliza electrodos muy delgados que se insertan en la piel y en el tejido conectivo, lo que ofrece un mejor control de las intensidades de estimulación.

Sobre la base de investigaciones anteriores que apuntan al papel de los neurotransmisores en la regulación de la inflamación, los investigadores se centraron en dos tipos de células específicas que se sabe que las secretan: las células cromafines que residen en las glándulas suprarrenales y las neuronas noradrenérgicas que se encuentran en el sistema nervioso periférico y están conectadas directamente al bazo a través de una abundancia de fibras nerviosas.

Las células cromafines son las principales productoras de las hormonas del estrés adrenalina y noradrenalina y de dopamina, mientras que las neuronas noradrenérgicas liberan noradrenalina. Además de sus funciones bien establecidas, la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina parecen jugar un papel en la respuesta a la inflamación, una observación que se ha confirmado en investigaciones anteriores y ahora se reafirma en los experimentos del estudio actual.

El equipo quería determinar el papel preciso que juegan estas células nerviosas en la respuesta inflamatoria. Para hacerlo, utilizaron una nueva herramienta genética para extirpar células cromafines o neuronas noradrenérgicas. Esto les permitió comparar la respuesta a la inflamación en ratones con y sin estas células para determinar si estaban involucradas en la modulación de la inflamación y cómo. La respuesta marcadamente diferente en ratones con y sin tales células identificó de manera concluyente a estas células nerviosas como reguladores clave de la inflamación.

En un conjunto de experimentos, los investigadores aplicaron electroacupuntura de baja intensidad (0.5 miliamperios) en un punto específico de las patas traseras de ratones con tormenta de citocinas causada por una toxina bacteriana.

Esta estimulación activó el eje vago-adrenal, induciendo la secreción de dopamina de las células cromafines de las glándulas suprarrenales. Los animales tratados de esta manera tenían niveles más bajos de tres tipos clave de citoquinas inductoras de inflamación y tenían una mayor supervivencia que los ratones de control: el 60 por ciento de los animales tratados con acupuntura sobrevivieron, en comparación con el 20 por ciento de los animales no tratados.

Los animales tratados con acupuntura inmediatamente antes de desarrollar una tormenta de citoquinas, experimentaron niveles más bajos de inflamación durante la enfermedad posterior y les fue mejor. Esta medida preventiva de estimulación de alta intensidad aumentó la supervivencia del 20 al 80 por ciento. Por el contrario, los animales que recibieron acupuntura después del inicio de la enfermedad y durante el pico de la tormenta de citoquinas experimentaron una peor inflamación y una enfermedad más grave.

Los hallazgos demuestran cómo el mismo estímulo podría producir resultados drásticamente diferentes según la ubicación, el momento y la intensidad. “Esta observación subraya la idea de que si se practica de manera inapropiada, la acupuntura podría tener resultados perjudiciales, lo que no creo que la gente aprecie”, advierte Ma.

Si se confirma en trabajos posteriores, agrega, los hallazgos sugieren la posibilidad de que la electroacupuntura algún día pueda usarse como una modalidad de tratamiento versátil, desde la terapia complementaria para la sepsis en la unidad de cuidados intensivos hasta un tratamiento más dirigido de la inflamación específica del sitio, como como en las enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.

Otro posible uso, según Ma, sería ayudar a modular la inflamación resultante de la terapia inmunológica contra el cáncer, que si bien puede salvar vidas, a veces puede desencadenar una tormenta de citoquinas debido a la sobreestimulación del sistema inmunológico.

Investigadores encuentran un tratamiento que reduce los síntomas de enfermedades mentales

jueves, julio 4th, 2019

El estudio, dirigido por Deborah L. Levy, directora del Laboratorio de Investigación en Psicología del Hospital McLean, proporciona una demostración de principio del alivio de los síntomas al identificar un genotipo específico y relaciona una mutación estructural individual con la fisiopatología de la psicosis y la respuesta al tratamiento.

MADRID, 4 julio. (Europa Press).– El tratamiento para las personas que experimentan síntomas de psicosis, como alucinaciones y delirios, puede dirigirse a una mutación estructural específica, según un estudio publicado por investigadores del Hospital McLean, la filial psiquiátrica más grande de la Escuela de Medicina de Harvard, junto a otras instituciones en la revista Biological Psychiatry.

El estudio, dirigido por Deborah L. Levy, directora del Laboratorio de Investigación en Psicología del Hospital McLean, proporciona una demostración de principio del alivio de los síntomas al identificar un genotipo específico y relaciona una mutación estructural individual con la fisiopatología de la psicosis y la respuesta al tratamiento.

En la última década, se han logrado avances significativos en la identificación de factores genéticos subyacentes a la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros trastornos psiquiátricos. Cientos, sino miles, de variantes genéticas comunes son factores de riesgo colectivo para la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Sin embargo, el impacto de cada variante individual es muy pequeño e incierto para determinar el riesgo.

Las variantes genéticas raras, por otro lado, pueden tener grandes efectos sobre el riesgo. Por lo tanto, se asume que estas variantes impactan sobre los procesos fisiopatológicos centrales.

Las mutaciones de gran efecto son individualmente raras, con incluso las más recurrentes que afectan a relativamente pocos individuos. Algunas son tan raras que son mutaciones ‘privadas’, que se sabe que ocurren solo en una o pocas familias, como lo es la mutación descrita por Levy y sus colegas.

El estudio de Levy describe una variante que se caracteriza por un aumento en el número de copias de genes específicos (es decir, una variante de número de copia o CNV). En este caso, se debe efectivamente a la presencia de un pequeño cromosoma extra. Esta CNV incluye el gen que codifica la enzima glicina descarboxilasa (GLDC). “El aspecto convincente es que esta CNV se puede vincular a la fisiopatología y, como muestra el nuevo estudio, al tratamiento”, explica Levy.

La GLDC descompone la glicina, que es un coagonista en el receptor NMDA, un tipo de receptor del glutamato. Los pacientes en este estudio tienen cuatro en lugar de las dos copias habituales del gen GLDC.

“Por lo tanto, predijimos que tendrían un aumento en la descomposición de la glicina y, por ello, menos glicina disponible en el sitio modulador de la glicina del receptor de NMDA. Esto resulta en una hipofunción del receptor de NMDA”, explica el doctor Uwe Rudolph, exdirector del Laboratorio de Neurofarmacología Genética del Hospital McLean.

La hipofunción del receptor NMDA se ha considerado durante mucho tiempo un factor importante en la fisiopatología de la esquizofrenia. Las variantes en los genes asociados con la función del receptor de NMDA están representadas en exceso en la esquizofrenia.

Según Levy, la presencia de un mayor número de copias de GLDC planteó la cuestión de si esta CNV es médicamente viable en individuos con esta mutación.

“Comenzando con los portadores individuales de la mutación, es decir, utilizando un enfoque de ‘genotipo primero’, buscamos determinar si la disponibilidad reducida de glicina predicha atribuible al mayor número de copias podría potencialmente normalizarse con agentes que aumentan la disponibilidad de glicina o D-serina –explica Levy–. Este enfoque contrasta con la práctica clínica estándar habitual de tratar a individuos sobre la base de síntomas clínicos o diagnósticos independientes de variantes genéticas específicas”.

Los participantes en el estudio tenían cuatro copias idénticas del gen GLDC. Los autores mostraron que la suplementación de agentes psicotrópicos estándar (incluida la clozapina) con glicina o D-cicloserina (un agonista selectivo parcial en el receptor de NMDA) resultó en una mejoría en los síntomas clínicos. Los investigadores proporcionaron dos demostraciones independientes de alivio de síntomas dirigidas a este genotipo específico.

En particular, la misma mutación rara ocurrió aquí en diferentes trastornos clínicos (trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar con características psicóticas). Esto sugiere que la respuesta al tratamiento fue determinada por la mutación dirigida independientemente del diagnóstico clínico.

“Es importante tener en cuenta que los dos sujetos estudiados aquí tenían poca semejanza clínica, con cargas de síntomas claramente diferentes y cursos de enfermedad altamente diferentes”, anota el doctor J. Alexander Bodkin, director del Programa de Investigación de Psicofarmacología Clínica en McLean, que supervisó la atención psiquiátrica de ambos sujetos a lo largo de los ensayos a ciegas y de etiqueta abierta de glicina y d-cicloserina.

“Los hallazgos pueden implicar un ‘subtipo molecular’ que puede responder a los tratamientos que normalizan la desregulación del sistema glutamatérgico” –dice Levy–. Es posible que un día para identificar a los pacientes con tales subtipos moleculares en la práctica clínica, se puedan realizar estudios que podrían poner a disposición de un grupo más grande de pacientes enfoques terapéuticos específicos”.

Además, una de las autoras del estudio, la doctora Charity J. Morgan, de la Universidad de Alabama en Birmingham, señala que el estudio “ilustra que la orientación de las variantes genéticas estructurales es un enfoque prometedor, pero debido a que estas variantes son raras individualmente, la mayoría de los estudios tendrán muy tamaños de muestra pequeños, lo que complica el enfoque habitual para el análisis estadístico”.

Sin embargo, añade que “debido a que los efectos de un tratamiento dirigido pueden ser grandes, es importante priorizar las oportunidades para estudiar incluso a pequeños grupos de pacientes que podrían beneficiarse”.