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Prine luchó contra el cáncer de células escamosas en 1998. Su cirugía requirió la extirpación de un tumor pequeño y una parte de su cuello. Aunque se recuperó, encontró que su voz se alteraba a un registro más grave.

La noticia de que la salud de Prine estaba en riesgo provocó una ola de mensajes de afecto para Prine.

John Prine tiene un largo historial de percances físicos y problemas de salud.