¿Por qué los tratamientos de anticuerpos no son tan eficaces contra nuevas variantes?

El estudio descubrió que algunas mutaciones del SARS-CoV-2 aparecen repetidamente en variantes emergentes y muestran una evolución convergente.

Madrid, 21 de junio (Europa Press).- Un nuevo estudio, publicado en la revista Biochemistry, es el primero que explora los efectos de las mutaciones múltiples en la evolución de las variantes del SARS-CoV-2. Los resultados pueden ayudar a los científicos a comprender mejor las propiedades de las variantes actuales y las nuevas y para informar mejor sobre el desarrollo de vacunas y terapias para contrarrestar las amenazas que plantean las variantes.

«Los estudios anteriores, incluido el nuestro, se han centrado en explicar el efecto de las mutaciones individuales y no en el mecanismo que subyace a la coevolución de las mutaciones –explica la autora correspondiente del artículo, Krishna Mallela, doctora y profesora del departamento de ciencias farmacéuticas de la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs de la Universidad de Colorado, en Estados Unidos–. Nuestro estudio ayuda a explicar el concepto de evolución convergente al equilibrar las presiones de selección positivas y negativas».

El nuevo trabajo, del que son coautores Vaibhav Upadhyay, Casey Patrick y Alexandra Lucas, del laboratorio de Mallela, aparece en la portada de la revista y proporciona la base física de por qué los tratamientos con anticuerpos aprobados no funcionan para neutralizar las variantes recientes que preocupan, como Ómicron y sus subvariantes.

«Comprender los mecanismos que subyacen al escape de los anticuerpos y la localización de las mutaciones en la proteína de la espiga ayudará a desarrollar nuevas terapias de anticuerpos que funcionen contra las nuevas variantes dirigiéndose a epítopos con mutaciones mínimas o desarrollando anticuerpos neutralizantes amplios que se dirijan a múltiples epítopos», apunta Mallela.

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El estudio descubrió que ciertas mutaciones aparecen repetidamente en variantes emergentes que muestran una evolución convergente. Una de estas evoluciones se produce en tres posiciones de aminoácidos K417, E484 y N501 en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de la espiga. Casi la mitad de los 4.3 millones de secuencias de variantes en la base de datos GISAID que contienen alguna de estas tres mutaciones tienen las tres juntas. Aunque las mutaciones individuales tienen efectos beneficiosos y deletéreos/adversos, cuando se juntan, los efectos deletéreos/adversos se anulan, lo que conduce a una mejor selección de las mutaciones juntas.

Los investigadores examinaron los mecanismos físicos subyacentes a la evolución convergente de las tres mutaciones delineando los efectos individuales y colectivos de las mutaciones sobre la unión al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2, el escape inmunológico de los anticuerpos neutralizantes, la estabilidad de la proteína y la expresión.

Descubrieron que las tres mutaciones de la RBD desempeñan funciones muy distintas y específicas que contribuyen a mejorar la aptitud del virus y a justificar su selección positiva, aunque las mutaciones individuales tienen efectos nocivos que las hacen propensas a la selección negativa. En comparación con el tipo salvaje, K417T escapa a los anticuerpos de clase 1 y tiene una mayor estabilidad y expresión; sin embargo, ha disminuido la unión al receptor ACE2. E484K escapa a los anticuerpos de clase 2; sin embargo, ha disminuido la unión al receptor, la estabilidad y la expresión. N501Y aumenta la unión al receptor; sin embargo, ha disminuido la estabilidad y la expresión. Cuando estas mutaciones se juntan, los efectos deletéreos se mitigan debido a la presencia de efectos compensatorios. El triple mutante K417T/E484K/N501Y tiene una mayor unión al receptor ACE2, escapa a los anticuerpos de clase 1 y clase 2 y tiene una estabilidad y expresión similares a las del tipo salvaje.

Los autores concluyen que el efecto colectivo de estas mutaciones es mucho más ventajoso para la aptitud del virus que las mutaciones individuales y que la presencia de múltiples mutaciones mejora la selección de las mutaciones individuales. «A medida que el SARS-CoV-2 ha ido evolucionando de Alfa a Ómicron, se van acumulando más y más mutaciones –recuerda Mallela–. Esperamos que al proporcionar una investigación que comprenda el papel de estas mutaciones, podamos ayudar a impulsar la investigación y el desarrollo de nuevas terapias para combatir mejor las nuevas variantes».